Родился 15 октября 1975 г. в г. Львове Украинской ССР (ныне – Украина).

В 1997 г. с отличием окончил Государственный университет «Львовская политехника» (ныне — Национальный университет «Львовская политехника») по специальности «инженер-экономист». Учился и стажировался в Бельгии, Великобритании и Германии.

Кандидат экономических наук. В 2003 г. в Институте региональных исследований Национальной академии наук Украины (Львов) защитил диссертацию на тему «Развитие производственной инфраструктуры региона в условиях рыночной экономики».

В 1995-2009 гг. работал на руководящих должностях на предприятиях Львова. В разные годы был бухгалтером в валютном управлении Электронбанка, начальником финансового отдела, начальником отдела управления финансами и экономического анализа, директором по экономико-стратегическому развитию Львовского автобусного завода, заместителем генерального директора компании «ЛА ДИС», директором по экономике инвестиционной компании «Комфорт-инвест», генеральным директор ООО «Росинвест» и др.
В 2009 г. перешел на госслужбу, был назначен помощником председателя Львовской областной государственной администрации (ОГА).
С 2009 по 2011 г. занимал должность начальника главного управления экономики (с 2010 г. — главное управление экономики и инвестиций) Львовской ОГА.
В 2011 г. Денис Шмыгаль оставил госслужбу, возглавив общественную организацию «Институт регионального развития».
В 2012 г. вновь вернулся в Львовскую ОГА на должность начальника главного управления экономики и промышленной политики. В 2013 г. возглавил департамент экономического развития, инвестиций, торговли и промышленности областной администрации.
В декабре 2012 г. распоряжением президента Украины Виктора Януковича был включен в кадровый резерв «Новая элита нации».
В апреле 2014 г. был помощником-консультантом народного депутата Украины Романа Чернеги (от партии «УДАР Виталия Кличко»), в мае – декабре того же года — заместителем начальника главного управления Министерства доходов и сборов Львовской области.
В октябре 2014 г. баллотировался в Верховную раду Украины по одномандатному округу №121 (Львовская обл.; самовыдвижение), занял последнее место среди 12 кандидатов с результатом 0,16% голосов. В 2015 г. участвовал в выборах депутатов Львовского областного совета от партии «Народный контроль», избран не был.
С 2015 по 2017 г. занимал должности советника, вице-президента, генерального директора торгово-производственной компании «Львовхолод» (торговля продуктами питания и сопутствующими товарами). Входил в состав наблюдательного совета компании.
Затем в течение двух лет работал в структурах холдинга «ДТЭК» украинского олигарха Рината Ахметова. В 2017-2018 гг. был заместителем генерального директора по социальным вопросам компании «ДТЭК Западэнерго», в 2018-2019 гг. — директором «ДТЭК Бурштынская тепловая электростанция», и. о. заместителя генерального директора по социальным вопросам «ДТЭК Западэнерго» (г. Бурштын, Ивано-Франковская обл.).
В июне 2019 г. Денис Шмыгаль стал одним из трех кандидатов на должность председателя Львовской областной госадминистрации, но в итоге область возглавил юрист Маркиян Мальский.
1 августа 2019 г. указом президента Украины Владимира Зеленского Шмыгаль был назначен председателем Ивано-Франковской областной государственной администрации. 2 августа, представляя нового главу региона, Зеленский назвал его «очень мощным менеджером».
4 февраля 2020 г. Верховная рада Украины по представлению премьер-министра страны Алексея Гончарука назначила Дениса Шмыгаля на должность вице-премьер-министра — министра развития общин и территорий Украины (сменил во главе министерства Алену Бабак). На следующий день президент Украины Владимир Зеленский подписал указ об отставке Шмыгаля с поста главы Ивано-Франковской области.
4 марта 2020 г. Верховная рада IX созыва приняла отставку Алексея Гончаркука и утвердила Дениса Шмыгаля премьер-министром Украины. Его кандидатура была предложена президентом Владимиром Зеленским и поддержана 291 голосом депутатов при 226 необходимых.
В ходе выступления перед депутатами Верховной рады Шмыгаль сказал, что продолжит курс, начатый правительством Алексея Гончарука. Он назвал приоритетами своей работы на посту премьер-министра завершение конфликта в Донбассе, возвращение т. н. потерянных территорий, в том числе Крыма, продолжение реформы децентрализации, создание благоприятного инвестиционного климата, улучшение качества медицины и образования, повышение энергоэффективности, развитие инфраструктуры.

Согласно Единому государственному реестру деклараций должностных лиц Украины, доход Дениса Шмыгаля за 2019 г. составил около 3,4 млн гривен (более 135 тыс. долларов США).

Владеет английским и польским языками.

Женат, имеет двоих детей. Супруга – Екатерина Анатольевна, дочери — Анна и София.